神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物的開發(fā)困難已經(jīng)成為一種共識。過去的幾十年中，以MNC為代表的新藥研發(fā)公司在CNS領(lǐng)域群雄逐鹿，又折戟沉沙，摘下碩果的寥寥無幾。
究其原因，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為CNS新藥研發(fā)主要面臨幾大挑戰(zhàn)：動物模型挑戰(zhàn)、臨床診斷挑戰(zhàn)、Biomarker挑戰(zhàn)及臨床試驗挑戰(zhàn)。從病理學(xué)層面而言，由于CNS疾病發(fā)病機制不清新，勢必導(dǎo)致大部分動物模型臨床轉(zhuǎn)化低，實驗設(shè)計困難，缺乏可以對疾病進(jìn)行可觀量化和評估的疾病標(biāo)志物，進(jìn)一步增大了CNS藥物研發(fā)的難度。
據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，CNS是目前僅次于腫瘤的第二大熱門領(lǐng)域，國內(nèi)CNS在研管線數(shù)量排全球第三，占全球9%。隨著老齡化社會的到來，中國正在成為CNS創(chuàng)新藥研發(fā)的熱土，相應(yīng)的，創(chuàng)新藥CRO服務(wù)也進(jìn)入發(fā)展快車道。而在這個領(lǐng)域中，動脈新醫(yī)藥注意到一家“老牌”創(chuàng)新藥CRO公司——凱斯艾生物。
近40年深耕病理學(xué)，2014年走上創(chuàng)業(yè)路
對于醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的莊永杰來說，選擇病理學(xué)專業(yè)絕非“循規(guī)蹈矩”。“選擇外科當(dāng)一名臨床醫(yī)生更符合家人的期待，但病理學(xué)是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的橋梁，能夠解釋醫(yī)學(xué)上的疑問，包括研究疾病的病因發(fā)病機制、病理改變等，也是我的興趣所在。”莊永杰說。
凱斯艾創(chuàng)始人 莊永杰
上世紀(jì)80年代起，莊永杰就一頭扎進(jìn)了病理學(xué)研究。在國內(nèi)攻讀完病理學(xué)碩士后，又在日本秋田大學(xué)獲得病理學(xué)博士，后到斯坦福大學(xué)進(jìn)行心血管生物學(xué)專業(yè)博士后研究。畢業(yè)后，莊永杰受到斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長邀請，加入KAI Pharmaceuticals，從事臨床前藥學(xué)研究。
2011年，KAI Pharmaceuticals被跨國藥企安進(jìn)收購，讓莊永杰開始思考起未來。“在國外這些年實際能切身感受到國內(nèi)外制藥領(lǐng)域存在差異，特別是在KAI Pharmaceuticals，我們用6年的時間最終推出一款新藥的經(jīng)歷，讓我學(xué)習(xí)收獲了很多?！?/span>
回國后，莊永杰接受昆明一家企業(yè)的邀約繼續(xù)從事臨床前藥理學(xué)研究工作，“在國外我?guī)缀踅佑|過所有實驗動物，唯獨沒有接觸過‘猴’”，莊永杰笑道，就這樣，莊永杰先在昆明工作了幾年，“在這幾年的工作中，我認(rèn)識到臨床前藥理學(xué)研究對中國乃至全球的新藥研發(fā)的重要性，也許我可以做一些事情?！?/span>
在莊永杰看來，無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，藥理學(xué)評價至關(guān)重要。2014年，莊永杰創(chuàng)辦凱斯艾生物（小動物），隨后于2017年創(chuàng)辦珂瑪麒生物（大動物），共同致力于打造小動物+大動物的綜合性臨床前藥效及成藥性評價體系。
開發(fā)多疾病領(lǐng)域數(shù)百種疾病動物模型
基于莊永杰在過去新藥開發(fā)中的經(jīng)驗，凱斯艾生物率先在心血管疾病模型布局，陸續(xù)開發(fā)出免疫性疾病、炎癥性疾病、代謝性疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域數(shù)百種疾病動物模型。
在動物實驗中，要對實驗動物進(jìn)行科學(xué)的繁育和嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)測管理，謹(jǐn)慎選擇疾病動物模型建立方式和使用方法，使動物實驗研究準(zhǔn)確無誤更接近真實，其實驗結(jié)果具有科學(xué)性、重復(fù)性及臨床可比性。
2023年4月，CDE發(fā)布《基于動物法則的藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對藥物申報中與疾病相關(guān)的動物模型提出了更高的需求。由于疾病的復(fù)雜，疾病動物模型的選擇也至關(guān)重要，可靠的模型能夠?qū)茖W(xué)預(yù)測藥物的人體效應(yīng)、從動物數(shù)據(jù)外推臨床數(shù)據(jù)等研究項目做出貢獻(xiàn)。
莊永杰告訴動脈新醫(yī)藥，動物種屬、疾病類型和臨床指標(biāo)都會影響臨床轉(zhuǎn)化率。“所有的動物疾病模型都要建立在相對健康的動物上，無論是小鼠、大鼠還是大動物，但這樣的模型一定也有缺陷，它不一定能夠真正反映或再現(xiàn)人的疾病一系列的臨床指標(biāo)，可能只能關(guān)注疾病的某一個臨床指標(biāo)?！?/span>
疾病模型構(gòu)建主要的方式包括自然和誘發(fā)，誘發(fā)方式又分為外科手術(shù)及化學(xué)誘導(dǎo)。在臨床中，當(dāng)自然的疾病模型難以尋覓時，需要采用誘發(fā)的技術(shù)手段，無論是外科手術(shù)還是化學(xué)誘導(dǎo)，都需要精準(zhǔn)定位以保證疾病模型的穩(wěn)定性。
在外科手術(shù)方式上面，莊永杰向動脈新醫(yī)藥介紹了一個關(guān)鍵技術(shù)——顱內(nèi)特定部位注射技術(shù)。
術(shù)中使用顱內(nèi)特定部位注射技術(shù)
在一次干細(xì)胞新藥實驗中，顱內(nèi)精準(zhǔn)給藥的精準(zhǔn)性給凱斯艾團隊下了難題，通常采用的定位技術(shù)為核磁或CT，“但如果只采用核磁技術(shù)，無法精準(zhǔn)定位骨密度或皮層厚度，僅采用CT也存在定位的問題，后來我們花了一個月開發(fā)了關(guān)鍵技術(shù)——顱內(nèi)特定部位注射技術(shù)，結(jié)合核磁、CT等技術(shù)手段，比對各種屬動物骨骼、組織等特定來進(jìn)行精準(zhǔn)定位?！鼻f永杰說。截至目前，凱斯艾生物已經(jīng)具備多個這樣的專利技術(shù)及相關(guān)疾病動物模型專利。
另外，基于過去40年的病理學(xué)研究，凱斯艾生物還對不同疾病、不同種屬的疾病模型進(jìn)行標(biāo)記與記錄，以真正、全面反映疾病?！皢蝹€動物很難反映全面，需要在多個疾病模型中進(jìn)行驗證，我們重視不同動物在基本狀態(tài)下發(fā)生的一系列病理變化，包括微觀及宏觀層面?！鼻f永杰說。
而在CNS這類較為特殊的疾病當(dāng)中，莊永杰認(rèn)為，由于腦結(jié)構(gòu)的不同，相較于小動物，可能大動物更具有參考性，而更大的問題是一些疾病模型可能找不到非常貼合的動物進(jìn)行實驗。諸如帕金森病、阿爾茲海默癥等CNS疾病，在疾病病理進(jìn)展上的首要表現(xiàn)為腦萎縮。莊永杰表示，從多年的CNS疾病模型的構(gòu)建經(jīng)驗來看，迄今尚未發(fā)現(xiàn)一個動物能夠與人的腦萎縮癥狀完全相同，“要么不萎縮，要么不明顯?！边@也成為CNS疾病模型構(gòu)建的難點之一。
CNS疾病還面臨更大的問題，在莊永杰看來，“即便是常見CNS疾病腦卒中，其致病機理雖然清晰，但在判定致病原因時仍然面臨困難?！蹦壳?，凱斯艾生物已經(jīng)在大鼠、犬、猴等模型中成功開發(fā)缺血性腦梗死、出血性腦梗死、帕金森病、阿爾茲海默癥、ALS等多種疾病模型，并可利用病理學(xué)及影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行藥效領(lǐng)域的評價。
合作國內(nèi)外超300家醫(yī)藥企業(yè)
目前，凱斯艾生物共設(shè)立多個研發(fā)服務(wù)平臺提供臨床前成藥性評價服務(wù)，包括臨床前動物藥理及藥效研究平臺、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺、藥代、PK/PD和預(yù)毒理實驗平臺、病理學(xué)研究平臺、體外藥理學(xué)平臺、干細(xì)胞醫(yī)療動物實驗?zāi)Ｐ?，合作國?nèi)外超300家醫(yī)藥企業(yè)。凱斯艾與如藥明康德、好醫(yī)生、恒瑞醫(yī)藥、艾博生物、霍德生物等知名藥企已建立長期合作關(guān)系。
凱斯艾小動物平臺效果圖
據(jù)介紹，凱斯艾生物小動物平臺擴建后面積達(dá)到近萬平方米，將于年底正式投入使用。該平臺將著力于小動物藥理藥效學(xué)研究、非GLP毒理學(xué)研究、醫(yī)療器械評價等。同時，凱斯艾生物正在海門臨江生物醫(yī)藥園建設(shè)非人靈長類動物實驗基地，“實現(xiàn)從繁育、飼養(yǎng)、實驗一體化，為各類臨床前動物藥理藥效學(xué)實驗提供更加完整、有效的實驗動物信息。”莊永杰說。
凱斯艾大動物基地效果圖
在疾病模型方面，除CNS領(lǐng)域外，凱斯艾生物已經(jīng)構(gòu)建包括NASH等復(fù)雜疾病在內(nèi)的更多領(lǐng)域疾病模型，以滿足臨床前研究需求。
采訪的最后，莊永杰向動脈新醫(yī)藥坦言，“做藥是件很艱難的事情，可能需要幾年、十幾二十年，這需要我們真正做藥的人一定要保持清醒的頭腦，要有恒心、有堅持。而我們做CRO服務(wù)也是一樣的，同樣要有恒心、有真正服務(wù)的態(tài)度，為客戶提供真實可靠的數(shù)據(jù)?！?/span>